A cura di Angela Lauletta, Danilo D’arco e Carmela Rosselli
L’infertilità rappresenta una condizione clinica complessa e multifattoriale, definita come l’incapacità di ottenere una gravidanza dopo almeno dodici mesi di rapporti non protetti. Essa coinvolge circa il 10–15% delle coppie in età riproduttiva e costituisce una problematica crescente.
L’approccio diagnostico si è concentrato su fattori endocrini, anatomici e genetici; solo negli ultimi anni con l’evoluzione delle scienze omiche si analizzano nuovi fattori biologici coinvolti nella fertilità, tra cui il microbiota intestinale.
In questo contesto, il concetto di estroboloma ha acquisito crescente rilevanza, evidenziando il ruolo del microbiota nella regolazione del metabolismo estrogenico. Parallelamente, discipline emergenti come la metabolomica e la nutrigenetica stanno contribuendo a ridefinire il paradigma clinico, orientandolo verso la medicina di precisione.
In questo elaborato analizziamo in modo approfondito le interazioni tra estroboloma, metabolomica e nutrigenetica, evidenziandone il ruolo nella fisiopatologia dell’infertilità e nelle strategie diagnostiche e terapeutiche personalizzate.
Il termine estroboloma indica l’insieme dei geni del microbiota intestinale coinvolti nel metabolismo degli estrogeni, un sottogruppo funzionale del microbioma, caratterizzato dalla capacità di modulare la biodisponibilità degli ormoni estrogeni attraverso specifiche attività enzimatiche.
Il microbiota non è un insieme passivo di microrganismi, ma un vero e proprio sistema metabolico attivo, in grado di influenzare profondamente l’equilibrio ormonale della donna soprattutto in età fertile.
Gli estrogeni vengono prodotti principalmente dalle ovaie e successivamente metabolizzati nel fegato, dove vengono resi idrosolubili e pronti per l’escrezione biliare. Una volta giunti nell’intestino, questi composti possono essere nuovamente trasformati dal microbiota,qui alcuni batteri intestinali producono enzimi come la β-glucuronidasi, che rimuovono i gruppi coniugati dagli estrogeni, (processo inverso che avviene nel fegato) consentendone il riassorbimento nel circolo sistemico.
Questo processo, è noto come circolo enteroepatico e rappresenta un meccanismo fondamentale per la regolazione ormonale.
Un estroboloma equilibrato contribuisce al mantenimento di livelli ottimali di estrogeni, supportando:
- la regolarità del ciclo mestruale
- la funzione ovulatoria
- la salute endometriale
Al contrario, un’alterazione della composizione o della funzione del microbiota detta disbiosi può determinare uno squilibrio estrogenico, con conseguenze cliniche rilevanti, come nell’endometriosi, nella sindrome dell’ovaio policistico PCOS e nell’ infertilità idiopatica che vedremo di seguito.
L’endometriosi è una patologia cronica caratterizzata dalla formazione di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina, essa è fortemente influenzata dagli estrogeni e dall’ infiammazione cronica.
Recenti evidenze suggeriscono che un aumento dell’attività β-glucuronidasica intestinale possa contribuire a livelli elevati di estrogeni circolanti, favorendo la progressione della malattia. Inoltre, la disbiosi intestinale può amplificare la risposta infiammatoria, aggravando il quadro clinico.
La PCOS è una delle principali cause di infertilità anovulatoria caratterizzata da iperandrogenismo, disfunzione ovulatoria e insulino-resistenza.
Il microbiota intestinale sembra svolgere un ruolo chiave nella patogenesi della sindrome dell’ovaio policistico influenzando il metabolismo energetico e la sensibilità insulinica, infatti alterazioni dell’estroboloma possono contribuire allo squilibrio tra estrogeni e androgeni, peggiorando il quadro endocrino.
In molti casi, l’infertilità non può essere ricondotta a cause evidenti.
In questi casi è utile indagare su fattori sistemici, come disbiosi intestinale e alterazioni metaboliche che svolgano un ruolo determinante; l’interazione tra microbiota, sistema immunitario ed endometrio, infatti, rappresenta un campo di ricerca emergente, con importanti implicazioni cliniche.
La metabolomica come disciplina che studia l’insieme dei metaboliti presenti in un sistema biologico, utilizza tecniche avanzate per identificare e quantificare piccole molecole coinvolte nei processi metabolici.
I metaboliti prodotti dal microbiota, come gli acidi grassi a corta catena, svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell’infiammazione e del sistema immunitario.
Questi fattori sono essenziali per:
- la qualità ovocitaria
- la recettività endometriale
- l’impianto embrionale
quindi la metabolomica consente di identificare biomarcatori specifici associati all’infertilità, offrendo nuove opportunità per la diagnosi precoce e il monitoraggio terapeutico.
Le tecniche di sequenziamento consentono di analizzare la composizione del microbiota e di identificare eventuali alterazioni funzionali dell’estroboloma.
L’analisi dei metaboliti urinari e fecali fornisce informazioni dettagliate sul metabolismo estrogenico e sull’attività del microbiota.
L’ analisi di specifici polimorfismi genetici permette di comprendere come l’organismo metabolizza gli estrogeni e risponde agli stimoli nutrizionali.
Tra i geni più studiati figurano quelli coinvolti nella detossificazione e nella metilazione.
L’integrazione delle scienze omiche consente una visione globale e personalizzata del paziente, migliorando l’accuratezza diagnostica, ma anche ricerca nella precisione della cura.
La nutrigenetica evidenzia come le varianti genetiche influenzino la risposta individuale agli alimenti, rendendo necessaria una personalizzazione degli interventi nutrizionali.
In questo contesto la Nutrigenetica può offrire attraverso test specifici una chiave di lettura epigenetica e contribuire sia ad una diagnosi di precisione che ad una cura di precisione attraverso una dieta personalizzata su dati genetici.
L’approccio integrato alla fertilità prevede la combinazione di:
- analisi genetica
- studio del microbiota
- metabolomica
- interventi nutrizionali personalizzati
Questo modello rappresenta la base della medicina riproduttiva di precisione.
La letteratura recente mostra che:
- disbiosi intestinale + alterazione dell’estroboloma sono associate a:
- iperestrogenismo funzionale
- infiammazione cronica
- alterazioni dell’impianto embrionale
- queste condizioni sono osservate con maggiore frequenza in PCOS, endometriosi e infertilità idiopatica.
Molti “pannelli nutrigenetici” clinici includono varianti di:
| Gene | Razionale clinico |
| COMT | Metilazione catecol-estrogeni |
| CYP1A1 / CYP1B1 | Idrossilazione estrogenica |
| CYP3A4 | Clearance estrogeni |
| GSTT1 / GSTM1 | Detoxificazione estrogenica |
| SULT1A1 | Solfatazione estrogeni |
| UGT1A1 | Glucuronidazione |
Questi pannelli valutano la capacità dell’ospite di gestire estrogeni che vengono riossidati o riattivati dall’intestino e vengono utilizzati per la diagnosi della sindrome dell’ovaio policistico con iperestrogenismo relativo, nel caso di Endometriosi e nell’infertilità idiopatica dove la paziente lamenta sintomi estrogenici.
Questi pannelli vengono spesso integrati con I geni: IL‑6, TNF‑α, IL‑1β ,VDR, TLR2 / TLR4, NF‑κB pathway specifici nella discriminazone della risposta infiammatoria
Infatti alterazioni dell’estroboloma si associano ad aumentata infiammazione sistemica ed endometriale, come dimostrato in studi clinici su donne infertili dove i fallimenti d’impianto si sono ripetuti per questo motivo. Altri test che non sono nutrigenetici ma risultano stremamente importanti per l’analisi del microbiota intestinale sono i test microbiochimici come (NGS16S) direttamente all’estroboloma
- abbondanza di batteri produttori di β‑glucuronidasi
- rapporto Firmicutes/Bacteroidetes
- perdita di specie anti‑infiammatorie (es. Faecalibacterium prausnitzii)
questi test biochimici sono utilizzati soprattutto in centri di medicina della riproduzione avanzata. Nonostante ciò non esiste ancora un cut‑off diagnostico validato per “estroboloma patologico”.
Studi recenti indicano che:
- disbiosi endometriale
- ↑ β‑glucuronidasi locale
- ↑ citochine infiammatorie
sono associate a infertilità e fallimento d’impianto.
Una dieta mirata può infatti modulare il microbiota e l’estroboloma, migliorando l’equilibrio ormonale e riducendo l’infiammazione.
L’assunzione di fibre, polifenoli e acidi grassi omega-3 favorisce la crescita di batteri benefici, contribuendo al ripristino dell’omeostasi intestinale.
Il contributo che l’integrazione delle scienze omiche può dare alla prevenzione e alla cura dell’infertilità sono notevoli, soprattutto se ci si riferisce alla metabolomica e alla nutrigenetica.
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Angela Lauletta
Specialista in Ginecologia e Ostetricia, Docente a contratto Unicusano Roma
Danilo D’Arco
Posturologo, Nutrigenetista
Carmela Rosselli
Tecnico di Laboratorio biomedico (TSLB)